主办单位：上海市科学技术协会
承办单位：上海市科普作家协会、信达生物制药集团、华东师范大学、中国细胞生物学学会、上海市细胞生物学学会、新华网“科普中国-科技前沿大师谈”、上海市科学技术协会“上海科协大讲坛”
协办单位：《文汇报》社、《上海科技报》社、《科学》杂志社、上海电影集团科教电影制片厂、上海市科普教育展示技术中心
时    间：2019年11月24日（星期日）下午14:00—16:00
地    点：上海科学会堂海洋能厅（南昌路57号）
主    题：解读2019年诺贝尔生理学或医学奖——机体如何感知与适应氧的变化
主持嘉宾：杨雄里  中国科学院院士，神经生物学家，发展中国家科学院院士
主讲嘉宾：王  婷  医学博士，主任医师
对话嘉宾：左 为  同济大学医学院教授，博士生导师
媒体嘉宾：易  蓉  新民晚报资深记者，首位全媒体记者

嘉宾简介

主持嘉宾：杨雄里

中国科学院院士（1991年），发展中国家科学院院士（2006年）。神经生物学家。毕业于上海科技大学。1982年在日本获学术博士学位。复旦大学教授， 脑科学协同创新中心主任，脑科学研究院学术委员会主任，“辞海”副总主编，“Progress in Neurobiology”国际顾问编委。国内外多所大学荣誉教授或客座教授。曾任中国科学院上海生理研究所所长（1988—1999），中国生理学会理事长（1998—2002），《生理学报》主编（1988—2002），《中国神经科学杂志》主编（1996—2005），973项目《脑功能和脑重大疾病的基础研究》首席科学家（1999—2004），神经生物学研究所所长（2000—2010），脑科学研究院院长（2006—2009）在视网膜中信号传递处理及其机制研究方面取得了若干重要成果，已发表学术论文250余篇，专著、译著多册，曾获中科院自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖、上海市自然科学一等奖，何梁何利科技进步奖，上海市科技精英（1991）。

主讲嘉宾：王  婷

王婷，医学博士，主任医师，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科行政副主任，上海交通大学医学院副教授，硕士生导师，留美博士后，留美访问教授，加拿大渥太华大学医学院兼职教授，上海-渥太华联合医学院Director of Curricular Content。2003年毕业于上海第二医科大学（现上海交通大学医学院），获内科学博士学位，师从著名的血液病学专家欧阳仁荣教授，同年分配至仁济医院血液科从事临床工作至今。
先后于美国国立卫生研究院国立肿瘤研究所（NCI/NIH）任博士后，师从Frank J. Gonzalez教授；美国Johns Hopkins大学医学院任访问教授，师从Gregg L. Semenza教授（今年诺贝尔生理学或医学奖得主）；加拿大渥太华大学医学院任访问教授。长期从事血液肿瘤的临床诊治、教学与科研工作。以第一负责人主持国家自然科学基金课题3项；上海市浦江人才课题1项；作为团队骨干参与国家重点研发计划项目1项；主持/参与多项新药多中心临床试验。以第一作者或通讯作者于Proc Natl Acad Sci USA，***iol Chem，J Pharmacol Exp Ther，Leuk Lymphoma，Tumour Biol等学术期刊发表论著。荣获上海市“浦江人才”、上海交通大学医学院“百人计划”、“新百人计划”、美国药理与实验治疗学会“青年科学家”、美国国立卫生研究院“优秀学者”、上海交通大学“优秀教师”等奖项。

对话嘉宾：左 为

同济大学医学院教授、博士生导师，国家重点研发计划干细胞专项首席科学家，国家青年千人计划专家，教育部“长江学者奖励计划”青年学者。 2011年获清华大学生物学博士学位，后在美国加州大学圣迭戈分校(UCSD)诺贝尔生理与医学奖得主实验室和新加坡科技局(A*STAR)从事博士后研究。现致力于组织器官再生的基础科学和临床转化研究，完成全球首例成体肺干细胞肺内移植临床试验，在人体内成功实现肺组织再生和换气功能再造。成果入选2018中国医药生物技术年度十大进展，个人当选《人民画报》（海外版）2018年度十大创新先锋。相关论文以通讯或第一作者身份发表在EMBO Molecular Medicine、Protein & Cell、 Nature、 Molecular Cell等高水平期刊上。其研究成果转化的“REGEND001肺干细胞自体回输制剂”已作为First-in-Class新药被国家药监局受理。

媒体嘉宾：易  蓉

新民晚报资深记者，长期关注大学、科创等领域报道。美国乔治梅森大学访问学者，新民晚报首位全媒体记者。曾获得上海教育新闻奖、上海科技新闻奖等。

解读提要

氧气塑造生理学和病理学
北京时间2019年10月7日17点30分，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国癌症学家威廉·卡埃林（William G. Kaelin）、美国医学家格雷格·西门萨（Gregg L. Semenza）和英国科学家小皮特·拉特克里夫（Jr,Peter J. Ratcliffe）三人因“在细胞如何感知和适应供氧环境变化”方面的决定性研究成果和巨大贡献，获得本年度诺贝尔生理学或医学奖。
动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。数个世纪前，氧气最基本的重要性已被认识到，但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。
三位获奖人发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量。他们发现了调控基因活性的分子机器，从而响应于不同水平的氧气。
今年诺贝尔奖获得者做出的开创性发现揭示了生命最重要的适应过程之一的作用机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。
氧气站上舞台中央
氧气（O2）约占地球大气层的五分之一。氧气对动物生命至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气。1931年诺贝尔生理学或医学奖得主奥托•瓦尔伯格揭示了这种转换是一种酶催化的过程。
在进化过程中，相关机制得以进化，从而确保了对组织和细胞的充分供氧。颈动脉体（靠近颈部两侧的大血管）含有专门的细胞来感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖授予了C.海曼斯，以表彰其发现了颈动脉体如何感知血氧，从而直接与大脑交流来控制呼吸频率。
缺氧诱导因子（HIF）步入舞台
除了对低氧气水平（缺氧）进行颈动脉体调控的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应。对缺氧的关键生理反应是*******（EPO）激素水平的升高，这会导致红细胞产量的增加（促红细胞生成）。激素调控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人们所知，但是这种过程本身如何由O2控制仍然是个谜。
格雷格·西门萨研究了EPO基因，以及其如何受变化的氧气含量所调控。通过使用基因修饰小鼠，位于EPO基因旁边的特定DNA片段被发现参与介导对缺氧的反应。小皮特·拉特克里夫也研究了EPO基因的O2依赖性调节；并且两个研究小组都发现，不仅在通常产生EPO的肾细胞中，几乎所有组织中都存在氧感知机制。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中通用并且发挥功能。
西门萨想要鉴定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定的DNA片段结合。他称这个复合物为缺氧诱导因子（HIF）。他付出了大量的努力去纯化HIF复合物；在1995年，西门萨发表了他的一些关键发现，包括鉴定编码HIF的基因。HIF被发现由两种不同的DNA结合蛋白组成，即所谓的转录因子，现在称为HIF-1α和ARNT。现在，研究人员终于可以开始解决这个难题，让他们能够去了解这里面还包含别的什么组成，以及这个分子机器如何工作。
VHL：意料之外的“舞伴”
当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α。但是，当氧气水平低时，HIF-1α的量会增加，因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组表明，通常会迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下可不被降解。在正常的氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器会降解HIF-1α；以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯因发现蛋白酶体被授予2004年的诺贝尔化学奖。在这种情况下，将一种小肽（泛素）连接到HIF-1α蛋白上。泛素是将蛋白质运送到蛋白酶体进行降解的标签。泛素如何以氧依赖性方式结合HIF-1α仍然是一个核心问题。
这个问题的答案来自一个意想不到的方向。大约在西门萨和拉特克里夫探索EPO基因的调控的同时，癌症研究科学家威廉·卡埃林威廉·卡埃林正在研究一种遗传综合征，即希佩尔-林道综合征（VHL病）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。卡埃林发现，VHL基因编码一种可预防癌症发生的蛋白质。卡埃林还发现缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是VHL基因重新引入癌细胞后，恢复了正常水平。这是一个重要的线索，表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。来自几个研究小组的其他线索表明，VHL是一个复合物的组分，这个复合物利用泛素标记蛋白质，而被标记的蛋白将会被蛋白酶体降解。然后，拉特克里夫和他的研究小组做出了一个关键发现：证明VHL可以与HIF-1α发生物理相互作用，并且是正常氧水平下HIF-1α降解所必需的。这一发现最终将VHL与HIF-1α联系到一起。
氧气改变平衡
许多拼图已经被放到了正确的位置，但是对O2含量如何调节VHL和HIF-1α之间相互作用的认知仍然缺乏。后续的研究瞄准了HIF-1α蛋白的特定部分，这个部分对于VHL依赖的降解很重要，并且卡埃林和拉特克里夫都怀疑O2感知的关键位于该蛋白结构域中的某个位置。2001年，在两篇同时发表的文章里，他们发现，在正常的氧气水平下，羟基会被加到HIF-1α的两个特定位置。这种蛋白质修饰称为脯氨酰羟基化，使VHL能够识别并结合到HIF-1α，从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧敏感的酶（即脯氨酰羟化酶）来控制HIF-1α的快速降解。拉特克里夫等人的进一步研究鉴定了负责这一过程的脯氨酰羟化酶。研究还表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用所调节。今年的诺奖得主至此阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。
氧气塑造生理学和病理学
感谢今年诺奖得主的突破性工作，我们现在对于不同的氧气水平如何调节基础生理过程有了更多了解。氧感受让细胞代谢能够适应不同的氧气水平，比如肌肉在剧烈运动的时候。其他例子包括新血管生成和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能同样受到这一机制的调节。有证据显示，氧感受对于胎儿发育也至关重要，它控制着正常的血管生成和胎盘发育。
氧气感受对许多疾病至关重要。例如，因为EPO表达减少，慢性肾衰竭患者经常严重贫血。EPO由肾细胞产生，对于控制红细胞产生极为重要。而且，氧气调节机制在癌症中也扮演了重要角色。在肿瘤中，氧气调节机制被用来刺激血管形成和重塑代谢，实现癌细胞的有效增殖。学术界和制药公司正在研发新药，通过激活或阻断氧气感受机制，从而介入到疾病的不同阶段。